快眼动睡眠行为障碍与自主神经功能障碍的相关性医学研究

第 1 章 引言快眼动睡眠行为障碍是发生在快眼动睡眠期（Rapid eye movement，REM）反复出现与梦境内容相关的异常行为（Dream enactment behaviour，DEB）并出现骨骼肌迟缓现象消失（REM sleep without atonia，RSWA）的一种睡眠障碍[1]。根据国外流行病学调查显示，其在普通人群中的发病率在 0.38～2%[2, 3]。国内尚无流行病学的相关报道。RBD 可分为特发性 RBD（idiopathic RBD，i RBD）和继发性 RBD（secondaryRBD，s RBD）。研究报道，i RBD 与α-突触核蛋白病密切相关，约有 80%的 i RBD患者在 10 余年后最终可能发展为α-突触核蛋白相关的神经系统变性病，如帕金森病（Parinson's disease，PD）、路易体痴呆（dementia with Lewy bodies，DLB）[4]。多数学者认为 i RBD 是神经系统变性病的前驱症状。RBD 也常常与 PD、DLB，或多系统萎缩（multiple system atrophy，MSA）等疾病伴随存在，研究显示，约 30%～50%的 PD 患者、50%～80%DLB 患者 、近 100%的 MSA 患者合并有 RBD[5-7]。近年一些研究报道，i RBD 患者也可出现神经系统变性病早期的临床症状，如自主神经功能障碍、嗅觉障碍、认知功能障碍等等。一项针对 i RBD 患者的随访研究发现，存在自主神经功能障碍的 i RBD 患者发展为神经变性疾病风险增加[8]，自主神经功能障碍可能是 i RBD 向神经系统变性病发展的预测因子。研究认为自主神经功能障碍可能与 RBD 的发病机制相关，孤立性 RSWA 可能是RBD 的临床前形式[9]。因此，对 i RBD 患者进行自主神经功能评估，为α-突触核蛋白相关神经系统变性病的早期诊断、早期可能的干预及治疗提供了更多的机会。目前针对 RBD 患者评价自主神经功能的研究方法有帕金森病自主神经症状量表(Scales for Outes in PArinsons disease-AUT，SCOPA-AUT)量表、卧立位血压测定、心血管反射试验、心率变异性分析、123I-间碘苄胍（123I-MIBG）闪烁扫描等等。动态脑血流自动调节（dynamic cerebral autoregulation,d CA）是反映脑血管系统在动脉血压改变瞬间脑血流量发生的变化[10]。Zhang [11]等采用经颅多普勒超声（transcranial doppler，TCD）测量神经节阻滞前后大脑中动脉脑血流速度（cerebral blood flow velocity，CBFV）以及平均动脉压（mean arterialblood pressure，MAP）方法评价自主神经功能，应用传递函数（transfer functionanalysis，TFA）导出 d CA 的相关参数：相位差、增益、相关函数，发现神经节阻滞后相位差下降、增益上升，因此他们认为脑循环中的自主神经调控可能在脑血流调节中发挥重要作用，自主神经功能障碍则 d CA 受损。 但是，对于 d CA评价 RBD 患者自主神经功能的研究尚无报道。本研究选取 17 例符合 RBD 诊断患者（其中 6 例 i RBD 组，6 例为 PD 伴RBD 组，5 例为很可能的 MSA 伴 RBD 组）、6 例符合孤立性 RSWA 诊断患者和 6 例健康人作为对照组。应用 SCOPA-AUT 量表进行自主神经功能评估；并采用 TCD 与无创手指连续血压测定（finger photoplethysmography，Finapres）联合，同步记录连续 10 分钟双侧大脑中动脉血流速度和动脉血压，应用 TFA分析方法导出动态脑血流自动调节的相关参数：增益、相位差、相关函数。以此探究 1、孤立性 RSWA 患者自主神经功能的特点；2、特发性及继发性 RBD患者自主神经功能特点；3、孤立性 RSWA、特发性及继发性 RBD 患者的 d CA的改变。为临床 RBD 及α-突触核蛋白病的早期诊断、早期可能的干预治疗提供更多的依据。..........第 2 章 综述快速眼动睡眠行为障碍的临床研究进展快眼动睡眠行为障碍（rapid eye movement behaviour disorder，RBD）是发生在快速眼动（rapid eye movement，REM）睡眠期反复出现的与梦境内容相关的复杂运动的一种异态睡眠[1]。RBD 包括特发性 RBD（idiopathic RBD，i RBD）和继发性 RBD（secondary RBD，s RBD）。研究报道，i RBD 与α- 突触核蛋白相关的神经系统变性病之间关系已经确立，约 81%的快速眼动睡眠行为障碍患者可在10 余年后发展为神经系统变性病[12-15]。因此认为 i RBD 是神经系统变性病的前驱症状。i RBD 患者也会表现出神经系统变性疾病早期临床症状，如自主神经功能障碍，嗅觉、视觉受损，认知功能改变等等。而这些临床标记物也大多被认为是i RBD 向神经系统变性疾病进展的预测因子。本文简要阐述 RBD 近几年的临床进展。2.1 快眼动睡眠行为障碍的临床特征快眼动睡眠行为障（RBD）是指患者在 REM 睡眠期出现骨骼肌失迟缓（REMsleep without atonia，RSWA），并出现与梦境内容相关的异常行为（Dreamenactment behaviour，DEB），比如尖叫、呼喊、谩骂、肢体抽动、拳打脚踢等粗暴动作，有的可出现坠床，甚至伤及自己或床伴。1986 年 Schenc[16]等人首次在人类中描述了 RBD。1997 年，Ohayon MM[2]等人通过电话随访的形式对 4972 进行问卷调查，发现夜间睡眠中存在暴力行为(VBS)发病率约为 0.5%。中国香港对 70 岁以上老人中的评估认为 RBD 发病率约为 0.38%[17]。随后，Ohayon MM [18]等人加大样本量，对近 20000 人进行电话随访，并完成 VBS 量表,发现其在普通人群中的发病率约为 1.6%。2021 年 ang 等[3]通过视频 PSG 研究韩国社区 60 岁以上老年人群中RBD 发病率和临床特征，发现 RBD 和特发性 RBD 的发病率估计分别为 2.01％和 1.34％。本病多在老年人中发病，但也可发生于任何年龄组患者，男性常见，偶有家系发病。另有研究发现，RBD 可能与人类白细胞抗原 II 型基因 DQW1（DQB1 05*06)相关，且 DQW1 与 DR2 存在解离现象(发作性睡病 DQWl 与 DR2密切相关)，这一研究提示自身免疫机制可能涉及 RBD 的发病[19]。RBD 患者典型的临床表现是在 REM 睡眠期出现 DEB 的行为，这些行为可以是简易的微笑、哭泣、呼喊，也可以是如拍打、咒骂、打手势、扔东西、爬行、手舞足蹈等复杂行为，甚至只从床上坐起、坠床，这些大多数动作多具有明显的攻击性，患者常常因为睡眠过程中弄伤自己或床伴而就诊[20]。........2.2 i RBD 中潜在的突触核蛋白病的早期预测因子许多研究已经证明 i RBD 患者存在自主神经功能障碍。Ferini-Stramb[34]等对318 例经 PSG 确诊的 i RBD 患者，应用帕金森病自主神经功能评定量表（Scales forOutes in PArinsons disease-AUT，SCPOPA-AUT）对自主神经功能进行评估，发现与对照组相比，i RBD 患者的消化系统，泌尿系统和心血管系统的自主神经功能受损，在消化系统尤为显著。Frauscher[35]等通过心血管反射实验研究i RBD 患者的自主神经功能，发现 i RBD 患者的心血管功能的指标(即 Valsalva 比值)显著降低，支持 i RBD 患者存在自主神经功能障碍。一项对于 91 例 i RBD 患者的前瞻性研究表明[36]，在诊断 PD 和 DLB 之前，i RBD 具有明显的自主神经功能异常，估计前驱期约为 10～20 年，并且在前驱期期间的进展相对缓慢。Postuma[8]通过对 279 例 i RBD 患者随访，发现 93 例（33.3％）发生明确的神经退行性病变，存在自主神经功能障碍的 i RBD 患者发展为神经系统变性疾病的风险较高。同年，韩国 Lee[37]等采用综合自主神经功能严重性评分（CompositeAutonomic Severity Score ，CASS)联合静脉血浆去甲肾上腺素水平评价 i RBD 患者自主神经功能，研究发现，94％的 i RBD 患者表现出交感神经肾上腺素能和/或副交感神经性心血管病，具有相对较少的胃肠胆碱能功能障碍，其在大多数患者中表现为轻度至中度，他们认为 Valsalva 测定 II 期血浆 NE 值下降或 BP 的较小增加的患者可能发展为突触核蛋白病的风险增加。因此，自主神经功能障碍是i RBD 患者向神经系统变性病发展的预测因子。........第 3 章 材料与方法......... 83.1 研究对象........83.2 研究方法..... 123.2.1 帕金森病自主神经症状量表（SCOPA-AUT）评估........123.2.2 卧立位血压测定方法...........133.2.3 动态脑血流自动调节测定方法...........133.3 统计学分析......... 13第 4 章 结果........... 144.1 一般信息统计..... 144.2 SCOPA-AUT 得分情况......154.3 动态脑血流自动调节相关参数.........20第 5 章 讨论........... 245.1 孤立性 RSWA 与自主神经功能........245.2 快眼动睡眠行为障碍与自主神经功能.....25第 5 章 讨论5.1 孤立性 RSWA 与自主神经功能孤立性 RSWA 是指 v PSG 描记 REM 期骨骼肌张力迟缓现象缺失，即出现肌电活动增高，而视频录像未记录到同步出现的异常动作，患者无临床 RBD 症状[56]。Postuma[9]等研究认为自主神经功能障碍不仅是α-突触核蛋白病的前驱症状，而且可能与 RBD 的发病机制相关，孤立性 RSWA 可能是 RBD 的临床前形式。目前孤立性RWSA患者自主神经功能的方法主要为心率变异性分析。Baron[57]等通过分析连续5分钟觉醒期PSG的心电图，分析心率变异性中的相关自主参数，提示孤立性RSWA患者心率变异率下降，表明孤立性的RSWA患者存在自主神经功能障碍。应用SCOPA-AUT量表评价孤立性RSWA的方法目前国内外尚无报道。本研究采用SCOPA-AUT量表评估孤立性RSWA患者自主神经功能，发现孤立性RSWA组患者SCOPA-AUT量表的总分、消化道系统得分均高于对照组，且差异有显著性，表明孤立性RSWA存在自主神经功能障碍，以消化道为主。此外本研究发现孤立性RSWA患者的SCOPA-AUT量表总分介于介于i RBD组与对照组之间，提示其自主神经功能损害程度介于两者之间，孤立性RSWA位于i RBD病程进展的连续谱上，因此认为孤立性RSWA可能是i RBD的前驱症状，自主神经功能障碍可能是孤立性RSWA向i RBD发展的预测指标。本研究还采用动态脑血流自动调节的方法客观测评孤立性RSWA患者自主神经功能，发现孤立性RSWA患者的的两侧相位差均下降，右侧增益值升高，其中孤立性RSWA组两侧相位差均值介于正常组及i RBD组之间，提示动态脑血流自动调节功能损害，且其程度介于i RBD组与对照组之间。

...........结 论1. 孤立性 RSWA 患者自主神经功能障碍以消化系统功能损害为著。2. 特发性 RBD 及继发性 RBD 患者自主神经功能障碍，以消化、泌尿、心血管系统及性功能损害为著。3. 孤立性 RSWA、特发性 RBD 及继发性 RBD 患者动态脑血流自动调节受损。.........参考文献（略）