雷珠单抗联合曲安奈德眼内注射治疗视网膜中央静脉静脉阻塞所致黄斑
第一部分雷珠单抗联合曲安奈德眼内注射治疗视网膜中央静脉静脉阻塞所致黄斑水肿
前言由于雷珠单抗注射液（Ranibizumab, RA，商品名Lucentis)价格昂贵，单支售价9800元，而且往往需要多次注射，很多患者难以支付如此巨大的治疗费用，使得该药的应用受到很大的限制。本研究旨在通过对比雷珠单抗注射液单独应用和雷珠单抗与曲安奈德联合应用的临床效果，为治疗该疾病寻求最优化的治疗方案。
对象与方法1研究对象1.3方法和设备1.3.1设备1.EDTRS视力表；2.综合验光台（日本Topcon 0S300)3.裂隙灯（德国 Carl Zeiss Meditec AG, SL-115)；4.90D前置镜（美国Vol Co);5.Goldmann压平式眼压计；6.光干涉生物测量设备(lOL Master, Carl Zeiss Meditec)。7.海德堡视网膜造影机HRA 21. 3. 2主要实验试剂及药品(1) Ranibizumab 注射液（雷珠单抗注射液）：瑞士 Novartis Pharma Stein AG(2)曲安奈德注射液（昆明积大制药有限公司）(3)复方托批卡胺滴眼液（美多丽）：参天制药（中国）有限公司(4)氧氟沙星滴眼液（迪可罗）：沈阳兴齐眼药股份有限公司(5)荣光素钠注射液：Alcon(6) 500ml生理盐水：山东华鲁制药有限公司(7)妥布霉素地塞米松眼膏（典必殊)：S.a. ALCON-COUVREUR n. v.(8)盐酸奥布卡因滴眼液（倍诺喜）：参天制药（中国）有限公司1.3 3手术方法本研究经过医院伦理委员会审核。所有患者治疗前均被告知眼内注射治疗的目的和治疗后可能发生的并发症,签署知情同意书。手术均在手术室完成。治疗前3d给予0.5%妥布霉素滴眼液滴眼，4次/d。注射当日手术室内按照内眼手术要求常规消毒铺巾，盐酸奥布卡因表面麻醉，冲洗结膜囊，距角膜缘3. 5 mm处睫状体平坦部进针(29G)向玻璃体腔内注射 RanibizumabO. 5mg(0. 05niL)或 RanibizumabO. 5mg(0. 05mL)+曲安奈德注射液lmg(0.025mL,昆明积大制药有限公司）混合液（共0.075mL)。注射完毕后给予妥布霉素地塞米松眼膏点眼后覆盖。治疗后。妥布霉素眼液点眼，4次/d，连续3天。治疗后次日行眼压及裂隙灯显微镜检查，然后1周后复查。以后每一个月行BCVA,EDTRS视力、眼压、裂隙灯显微镜联合前置镜、OCT检査，并根据病情变化决定是否行FFA检查。1.3. 4术后随访两组均先注射1次，1月后随访时满足以下任一条件时就进行重复注射：（1)视力丧失视力下降>ETDRS 10个字母同时OCT显示黄斑积液；（2) OCT在6个方向扫描中任何一条M示有中央视网膜厚度较前次测量值增加〉100Mffl; (3)OCT示视网膜内有新的积液。分别于治疗前，治疗后1天、1周、1月，以后每月复查。观察每月患者最佳矫正视力(BCVA)，眼内压以及并发症的发生情况。OCT测量黄斑中心视网膜厚度(CMT)、彩色眼底照相、FFA检查。结果判定：视力增加15个或15个以上字母数为提高。
讨论黄斑水肿是影响视网膜中央静脉阻塞患者视力下降的最主要原因。美国国立眼科研究所的调查问卷显示t2]，CRVO引起的黄斑水肿会严重影响患者的生活质量。中央静脉阻塞研究小组(Central Vein cclusion Study)的结果显示，包括光凝在内的传统治疗方法虽能一定程度上缓解黄斑水肿，预防视网膜和虹膜新生血管，但对患者视功能恢复的意义不大一些新的治疗方法,如剥除或不剥除内界膜的玻璃体切割[4]、黄斑刺破术[5]等相继报道，但都因疗效不确切，并且并发症较多而未被广泛应用。黄斑水肿是一个多因素参与的极其复杂的过程，主要在于血-视网膜屏障的破坏，而血-视网膜屏障功能的破坏与缺血现实下一些内源性细胞因子，如前列腺素、VEGF等的释放关于。曲安奈德是一种长效的糖皮质激素，主要作用机理是与受体结合抑制磷脂酶A-2对细胞膜上花生四稀酸的分解作用，减少前列腺素、白三稀等一系列炎症因子的产生和释放，从而降低毛细血管通透性，并抑制粒细胞、淋巴细胞、巨睡细胞等向炎症部位迁移，稳定溶酶体膜阻止补体参与炎症反应。TA混悬液玻璃体内半衰期为18天左右，注射后3个月在房水中仍能测出曲安奈德的浓度。因此曲安奈德药物发挥效应持续时间较长，在临床上取得了较好的效果[6]，但是术后并发症（白内障、眼压升髙)限制了它在临床的广泛应用。有报道指出大约有25. 34 %患者可以出现高眼压[;。2009年报道的SCORE研究^采用多中心随机对照，研究纳入271例患者，比较Img和4rogTA玻璃体内注射治疗黄斑水肿导致视力损害的有效性和安全性，结果表明Img和4nigTA的疗效相仿，并且在安全性方面Img优于4mgTA组。VEGF的发现是一段漫长的发展和历程，早在1939年，Ide等就在兔上皮细胞瘤中发现了这种促血管生成的神秘因子，1948年Michael等发现了糖尿病视网膜病变患者视网膜中促进新生血管生成的X因子，1971年Folman首次提出可能通过抑制该因子治疗肿瘤的新生血管，1989年Ferrara等研究发现该因子具有促进血管内皮细胞增殖的作用，故将其命名为血管内皮细胞生长因子（VEGF)。作为新生血管发生发展的重要祀点，VEGF介导产生的内皮细胞活化、基底膜降解、内皮细胞增殖以及血管的形成、延伸和重建等反应，是新生血管形成和出血渗出的最主要因素。然而，研究结果同时也显示，有些患者需要接受多次反复治疗，Ranibizumab在中国上市以来，限制其应用的最大的问题是该药价格昂贵，很多患者无法支付高额的治疗费用。本研究旨在将Ranibizumab和Img曲安奈德联合应用，同时和单独应用Ranibizumab进行临床对比，观察联合应用的临床效果和风险。视力方面，本研究显示，与治疗前的视力相比较，RA和RA+TA组注射后的各月随访时视力均有明显提高，差别具有统计学意义（P〈0.05),而各随访时间两组间的视力对比无统计学差异。表明无论是玻璃体内注射RA或RA+TA，视力均可以显著提高，而两种治疗提闻的疗效是相仿的。
结论尽管有研究表明，在糖尿病视网膜病变的黄斑水肿治疗方面，眼内联合注射曲安奈德和贝伐单抗（Bevacizumab)并没有增加的长期效果['2]，但在我们的研究中，在RA+TA组的注射的次数小于单纯注射RA组，可能是由于曲安奈德具有抗炎活性的广谱性，而雷珠单抗是一种人源化，亲和力较高的抗VEGF抗体片段，它可以结合并抑制VEGF-A的所有同种型，TA和RA两者的组合可以起到互补的协同效应。总之，经过我们6个月的观察显示，无论是眼内联合注射RA+TA还是单纯注射RA都可以显著提高视网膜中央静脉阻塞合并黄斑水肿患者的最佳矫正视力、改善黄斑中心厚度，两种治疗的疗效无统计学差异。但是，单纯注射RA组的注射次数要高于联合注射组。就我们所知（根据MEDLINE文献检索），目前尚没关于于比较眼内联合注射RA+TA和单纯注射RA治疗视网膜中央静脉阻塞的报道。我们的研究结论表明，眼内联合注射RA+TA是安全和有效的，并且可以减少治疗的总成本。近年来国内外有多项抗VEGF单克隆抗体治疗ICNV取得较好疗效的报道[2，3]，但有些患者的治疗效果好，而有些却视力预后较差。为此，我们回顾雷珠单抗眼内注射治疗的特发性CNV,按照早、中期对进行分组，观察两组不同的治疗效果，探讨病程长短是否影响患者的预后。现将结果报道如下。当然，由于雷珠单抗在中国的上市时间较短，我们的研究同样具有诸多的局限性。样本量较小和相对较短的随访时间限制了该结论的说服力。在进一步的工作中，我们还将继续将本研究进行下去，从而深入评估眼内联合注射RA+TA治疗的安全性和有效性。
第二部分雷珠单抗眼内注射治疗不同病程特发性脉络膜新生血管疗效对比前言..............................................36对象和方法..........................................36结果..........................................38讨论..........................................41结论..........................................45附图..........................................46参考文献..........................................61
第二部分雷珠单抗眼内注射治疗不同病程特发性脉络膜新生血管疗效对比
前言近年来国内外有多项抗VEGF单克隆抗体治疗ICNV取得较好疗效的报道[2，3]，但有些患者的治疗效果好，而有些却视力预后较差。为此，我们回顾雷珠单抗眼内注射治疗的特发性CNV,按照早、中期对进行分组，观察两组不同的治疗效果，探讨病程长短是否影响患者的预后。现将结果报道如下。
对象与方法3检查方法和项目3.1检査项目所有患者采用早期糖尿病视网膜病变治疗研究(Early treatment diabeticretinopathy study，EDTRS)视力表行EDTRS视力检查以及间接检眼镜、突光素眼底血管造影(FFA)、光相干断层扫描(OCT)等检查。3.2手术本研究经过医院伦理委员会审核。所有患者明确诊断并签署知情同意书后行玻璃体腔注射抗VEGF单克隆抗体ranibizumab治疗。治疗前3d给予0. 5%妥布霉素滴眼液滴目艮，4次/d。注射当日手术室内按照内眼手术要求常规消毒铺巾，盐酸奥布卡因表面麻醉，冲洗结膜囊，29 G注射针头在距角膜缘3. 5 mm处睫状体扁平部进针，玻璃体腔注射 10 mg/ml 的 ranibizumab(Genentech, Inc ) 0. 05 ml(含 ranibizumab 0. 5 mg)。注射完毕后给予妥布霉素地塞米松眼膏点眼后覆盖。治疗后妥布霉素眼液点眼，4次/d，连续3天。治疗后次日行眼压及裂隙灯显微镜检查，然后1周后复查。以后每一个月行BCVA,EDTRS视力、眼压、裂隙灯显微镜、间接检眼镜、OCT检查，并根据病情变化决定是否行FFA检查。随访12个月，末次随访时，除行以上检查外，需再次行FFA检查以判断CNV病灶渗漏变化情况。两组中基线水平的眼压都是正常的，早期治疗组为13.9±4.1 mmHg,中期治疗组为15.2±3.9 mmHg，两组间无统计学差异。同治疗前的基线眼压相比较，两组问的各随访点均没有统计学差异。不仅如此，两组间各随访时间点（第1、3、6、9、12月时）的眼压比较也没有统计学差异。尽管如此，在注射后的第一天仍有3眼的眼压<10 mmHg (6 mmHg 和 7 mmHg), 1 眼眼压>21 mmHg (25 mmHg)。这些患者的眼压都没有经过药物治疗，而且在注射后3天内恢复正常。
讨论特发性脉络膜新生血管（idiopathic choroidal neovascularization , ICNV)是近年来-人们对其认识逐步加深的一种疾病。在国外的文献中将发生于年青人的无法找到确切病因的CNV归为特发性脉络膜新生血管疾病，国内又称中心性渗出性脉络膜视网膜病变简称中渗;，本病患者多为中青年，单眼发病居多，但少数病例亦有双眼患病者，自觉中心视力障碍，视物模糊、视物变形或小视，眼前阴影等，视力下降程度不一。眼底检查有以下典型表现：病变中心很少超过一个盘径，略呈圆形、稍隆起、边缘模糊的灰白色深层浸润性病灶；常在病灶边缘处出现呈点状、片状或环形的出血，围绕着灰白色浸润损害；尤其在急性阶段视网膜下可能有浸液而使病灶周围有盘状脱离；病情持续较久的患者，病灶附近可能有亮白色的硬性脂类沉着。本病常规药物治疗疗效差，激光治疗严重影响其中心视力，TTT非特异性作用于视网膜治疗的同时可灼伤正常组织，因视力恢复情况并不理想，视力提高者小于治疗人数的30%;以往多用光动力疗法治疗（Photodynamic therapy，PDT)，但是PDT可以引起脉络膜的缺血，还可以损伤激光照射部位的视网膜色素上皮层（retinal pigmentepithelium，RPE),引起VEGF的反应性增加，增加CNV复发的几率[7，8]。另外，其高昂的费用以及大部分患者需要重新治疗，限制了它在临床的广泛应用，因此急需寻找一种更为经济有效的治疗方法。国外临床研究报道抗VEGF药物治疗继发于AMD的CNV疗效显著，之后临床开始试用通过FDA和中国食品与药品管理局批准的用于治疗癌症的抗新生血管药物抗VEGF药物bevacizumab治疗ICNV亦取得较好效果[9]。2006年Ranibizumab通过美国食品及药品管理局（FDA)批准上市用于眼科临床后，这种人工改良鼠多克隆抗重组VEGF抗体被国内外学者作为治疗ICNV的一线药物，其近期疗效和安全性也得到了肯定它不仅可以通过抑制血管内皮细胞的增殖阻止形成新的CNV,还能针对已经形成的CNV减小其血管通透性从而减轻视网膜的水肿。在2021年雷珠单抗在中国上市后，我们也幵始将其应用于ICNV，在临床过程中，有些患者对药物的反应很好，但也有些患者反应差，且容易复发，我们通过临床观察，回顾性研究了治疗的44例患者，将其按发病病程分为早期和中期组，探讨早期治疗的必要性和临床效果。目前Ranibizumab治疗ICNV的间隔时间、最佳给药量、注射次数等方面尚无统一标准。鉴于ICNV与渗出性AMD的发病理基础类似，我们借鉴Ranibizumab治疗渗出性AMD大规模临床试验结果，参照PrONTO的给药方案，即第一次玻璃体腔注药后，当出现两项或者两项以上以下情况时重复注药：（1)根据每个月的BCVA，视力下降大于等于5个字母或患者自觉视力下降；（2)黄斑区出血仍然存在或发现新的出血病灶或玻璃体腔出血；（3) OCT检查显示视网膜下积液，色素上皮层脱离或者黄斑持续水肿；(4) FFA检查显示CNV病灶渗漏仍然存在或有所增加或出现新病灶。OCT的持续变化能直观反映注药的效果。当最终行FFA显示CNV渗漏停止，病灶不再活动时，可以停止注药后随访观察。
结论我们的研究中同时也观察了注射后的眼压。和治疗前相比，早期和中期治疗组的眼压都没有明显变化，不仅如此，在随访的各个时间点，两组间的眼压也没有统计学差异。两组中也没有出现注射后的严重并发症，表明Ranibizumab眼内注射治疗ICNV有着良好的安全性。按照病程进行了分组，病程主要依靠患者的感觉，在一定程度上具有主观性，但中渗的患者大多是年轻人，他们平时视力良好，感觉敏感，一旦出现视力下降或视物变形，一般都能及时察觉，另外，本研究在选择病例时，也排除了同时合并如角膜炎、虹膜炎、白内障、青光眼等可能视力变化的其他疾病，在最大程度上保证了分组的准确性。本研究表明早期治疗ICNV可以获得更好的视力预后，更明显的CMT改善，并且在1年的随访期内需要更少的注射次数。当然，样本量较小，观察时间不够长仍然是本研究的局限方面。更加有说服力的结论还有待进一步的长时间大样本研究。
参考文献（略）