原发性高血压合并高尿酸血症的证候规律及相关代谢组学研究

引 言

原发性高血压及高尿酸血症均为危害人民健康的常见疾病。据估算，目前我国的高血压患者大概有 2 亿，约占全球高血压总人数的 1/5[1]，其中原发性高血压占高血压的 90%以上。原发性高血压，简称高血压病，是目前最常见的慢性疾病，同时也是各种心脑血管病的最主要危险因素，其常见的并发症主要有心肌梗死、心力衰竭、脑卒中及慢性肾功能不全等，致残致死率高，给家庭和社会带来沉重的负担。尿酸是人体嘌呤代谢的终产物，高尿酸血症(hyperuricemia，HUA)是机体嘌吟代谢紊乱的结果。我国高尿酸血症的发病率有逐渐升高的趋势，20 世纪 80 年代初期，调查显示我国男性 HUA 的患病率为 1.4%，女性为 1.3%。90 年代中期以后的调查显示，男性 HUA 患病率为 8.2%-19.8%，女性为 5.1%-7.6%，10 年间我国高尿酸血症的患病率大约增加了 10 倍。根据近年各项调查研究显示，保守估算我国目前约有高尿酸血症患者 1.2 亿，虽然中老年男性和绝经后女性是高尿酸血症的高发人群，但近年来有逐渐年轻化的趋势[2]。近二十年来十多个前瞻性大规模临床调查，包含 10 万例以上的研究对象，采用数理统计分析证实高尿酸血症是心血管疾病的独立危险因素。有多个心血管流行病学调研同样表明血尿酸是高血压发病的独立危险因素，血尿酸水平每增加 59.5mol/L，高血压相对增加 25%的发病危险[3]。一个經典的动物研究实验验证了高尿酸与高血压之间的因果关系[4]，该项实验通过诱导试剂使大鼠的血尿酸水平在七周内升高了1.6mg/dl，发现收缩压平均增加了 2.2mmHg。另外，如果同时给予别嘌醇或苯磺舒等降低尿酸的药物，使血尿酸恢复正常，则血压不再升高，因此提示高尿酸血症与血压升高存在密切关系。长期限制嘌呤摄入的饮食方法是高尿酸血症的重要防治措施，但是现实生活中许多患者难以长期遵循。有研究报告指出，当前高尿酸血症临床治疗现状堪忧，许多防治措施尤其是药物疗法中的一些越来越突出的问题值得关注，如患者的教育及认识不够、依从性差、存在多种并发症、多种药物并用的相互作用、降尿酸的药品种类较少、药物使用剂量不当等等[5]。近些年来，中医药在防治高血压和高尿酸血症方面发挥了积极作用，中医药疗法较为安全稳定，作用较持久，在改善患者症状、提高生存质量、预防保护靶器官损害等方面表现出一定的优势。但是中医一贯注重辨证论治及个体化治疗，这也为越来越多的现代学者所认同，而辨证准确是中医药发挥疗效的关键所在。目前，对于高血压合并高尿酸血症的中医药研究相对较少，在高血压合并高尿酸血症的症状及证型方面没有统一的认识和标准，缺乏对于本病的规范化辨证治疗体系及疗效评价体系，研究方法上，缺乏前瞻性设计的临床研究。不能很好的在治疗上提供循证医学的根据。所以，有必要进一步寻求将症状及证型标准化，探索证候特点，提高辨证论治的水平。本课题拟从症状、证候角度进行基础的调研，以观察高血压合并高尿酸血症的常见症状与证候特点。通过对原发性高血压合并高尿酸血症患者进行现况调査，利用中医证候信息调査表，收集临床症状及四诊信息，比对证候要素诊断标准，经统计分析，探索本病的症状、舌脉、证候要素、证型等的分布规律，为高血压合并高尿酸血症的临床辨证论治的规范化研究提供参考依据，奠定坚实的基础。代谢组学是继基因组学和蛋白质组学之后又发展起来的一门新学科，作为后基因组学;时期发展迅速的组学;技术之一，与基因组学、蛋白质组学共同构成了系统生物学(Systems Biology)的主体[6]。代谢组学通过检测和量化生物体代谢随时间变化的规律，能发现与疾病密切相关的异常代谢途径和生物标记物，为进一步阐明疾病的发病机制提供证据。......

第一部分 文献研究

第一节 原发性高血压和高尿酸血症关系研究1 流行病学研究高血压是最常见的慢性病，我国人群高血压患病率仍呈增长态势，估算 2021 年我国有高血压患者 2.66 亿，其中原发性高血压占高血压的 90%以上。随着我国人民生活水平的不断提高，饮食结构和生活方式的变化，高尿酸血症逐渐成为一种常见病和多发病，并表现为年轻化趋势、发病率男性高于女性、沿海高于内地等特征，与其它慢性非传染性疾病流行趋势类似。据估算，我国普通人群高尿酸血症的患病率大概是 10%，与糖尿病的患病率相近，其中沿海和经济发达地区高尿酸血症的患病率在 20%以上，已经达到或接近欧美发达国家水平[10]。有报道称[11]在我国高血压病伴 HUA 患者大约占 20.2l%。有学者[12]报告指出42.95%的高血压病患者伴发高尿酸血症，亦有学者[13]研究报道显示高尿酸血症组的高血压患病率为 29.49%。目前高尿酸血症导致高血压的内在病理机制并不十分清晰，提出的主要假说有：(1)肾素血管紧张素系统(RAS)激活学说[4]。高浓度的尿酸盐沉积在肾小管和肾间质，刺激肾素分泌，激活 RAAS 系统，并且使一氧化氮合成酶表述下调，从而引起血压升高。(2)内皮功能障碍和血管活性物质紊乱学说[20-22]。尿酸抑制一氧化氮合酶的生成，抑制内皮细胞增殖，减少血管内皮细胞一氧化氮的合成，导致内皮依赖性的血管扩张功能障碍[3]；(3)血管平滑肌病变学说等[23-25]。尿酸促进血管平滑肌细胞的有丝分裂，引起血管阻力增加；尿酸盐沉积于肾脏，损伤肾功能，沉积于小动脉壁，损害动脉内膜，增加外周动脉阻力[26]。别嘌呤醇是目前应用最广的降尿酸药物，一些国家的指南中常将别嘌呤醇作为降尿酸治疗的一线药物长期使用。别嘌呤醇为竞争性黄嘌呤氧化酶抑制剂，其机理是通过抑制尿酸合成从而产生降尿酸作用。但是有相当一部分的高尿酸血症患者接受别嘌呤醇治疗并不能达到血清尿酸浓度强烈推荐控制目标。此外，尽管别嘌呤醇的安全性较好，但其在肾功能受损患者中的副反应发生率及严重程度均有提高，故须依肌酐清除率下调用药剂量(当然，降尿酸作用也下降)。还有，因为在中国汉族人中人白细胞抗原HLA-B58 较为常见，对于 HLA-B58 阳性、有慢性肾脏疾病及使用噻嗪类利尿剂的患者，在使用别嘌呤醇时，需要注意警惕其可能出现的超敏反应综合征，虽然其发生率仅为 0.1%，但病死率可以高达 20%[30]。

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第二节 原发性高血压中医辨证研究进展中医学无高血压;病名，根据其多有头晕、头痛、头胀等临床表现，一般归属于眩晕;、头痛;、风眩;等范畴，尤以眩晕;居多。究其病因病机，现代医家大多认为是由于情志、饮食和内伤虚损等因素引起肝火偏亢，气血上冲；或肝肾阴虚，肝阳上亢；或痰湿中阻，上扰清窍。其病机根本为肝肾阴阳失调，日久可以导致津血运行不畅，痰湿阻滞，脉络不利；或津血暗耗，心营受损，血脉瘀滞；或阴阳两虚，痰瘀痹阻，横窜经隧，最终可发展成为胸痹、中风、昏厥等变证。《黄帝内经》认为肝、心、脾、肾、胆等脏腑或经脉的病变均可导致眩晕的发生，而主要在于肝肾，如《素问·至真要大论》云：诸风掉眩，皆属于肝。;《素问·五脏生成论》谓：徇蒙招尤 过在足少阳、厥阴，甚则入肝。;下厥上冒，过在足太阴、阳明。;从上述论述以肝为主，兼及与之相关联的少阳经脉、脾脏及太阴、阳明经。同样，心肾之病亦可导致眩晕，如《素问·至真要大论》云：太阴司天，湿淫所胜 时眩 病本于肾。;太阳司天，寒淫所胜 时眩仆 病本于心。;同时与髓海不足、血虚、邪中等多种因素密切相关，如《灵枢·海论》云：髓海不足，则脑转耳鸣，胫酸眩冒，目无所见，懈怠安卧。;又如《灵枢·大惑论》中云：故邪中于项，因逢其身之虚 入于脑则脑转，脑转则引目系急，目系急则目眩以转矣。;汉代张仲景认为痰饮是眩晕的重要致病因素，《金匮要略·痰饮咳嗽病脉证并治》载：心下有痰饮，胸胁支满，目眩，苓桂术甘汤主之。;唐代孙思邈提出风、热、痰致眩的论点，《千金方·风眩》云：夫风眩之病，起于心气不定，胸上蓄实，故有高风面热之所为也；痰热相感而动风，风心相乱而闷瞀，故谓之风眩。;朱丹溪、李东垣在前贤基础上，主张无痰不作眩;，刘完素认为眩晕的病机应从火立论，如《素问玄机原病式·五运主病》曰：所谓风气甚而头目眩运者，由风木旺，必是金衰不能制木，而木复生火，风火皆属阳，多为兼化，阳主乎动，两动相搏，则为之旋转。;张景岳强调无虚不能作眩;，如《景岳全书·眩运》篇中载：眩晕一证，虚者居其八九，而兼火兼痰者，不过十中一二耳。;《医宗金鉴》曰：瘀血停滞，神迷眩运;，指出在眩晕的发病中，瘀血也是一个不可忽视的因素。由此可见，高血压病的主要病位在于肝肾，同时与心、脾、胆等脏腑密切相关，风、火、痰、虚、瘀是其主要的病因病机。整个病变过程是由实转虚，虚实夹杂，久之易夹瘀夹痰。

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第三部分 原发性高血压合并高尿酸血症的代谢组学研究 .....................661 对象和方法 ..........................................................661.1 研究对象 ..........................................................661.2 诊断标准 ..........................................................661.3 仪器与试剂 ........................................................661.4 方法 ..............................................................662 数据分析结果 ........................................................67结 语 ..............................................................79

第三部分 原发性高血压合并高尿酸血症的代谢组学研究

1 对象和方法1.1 研究对象选取 2021 年 5 月-2021 年 11 月青岛市海慈医疗集团干部保健科及青岛市市北区瑞良康社区卫生服务站的查体人员 30 例。其中单纯高尿酸血症组（A 组）12 例，平均年龄 51.52±9.68 岁；原发性高血压合并高尿酸血症组（B 组）11 例，平均年龄52.63±10.75 岁；健康对照组（C 组）7 例，平均年龄 41.65±10.26 岁。1.2 诊断标准同本论文第二部分原发性高血压、高尿酸血症的诊断标准。高尿酸血症组不患有高血压、高脂血症、糖尿病等其它慢性非传染性疾病。

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结 语

本研究通过对文献的整理和归纳，同时依据循证医学理论，釆用横断面临床调查方法，编制原发性高血压合并高尿酸血症的一般情况表及中医证候四诊信息采集表，采集原发性高血压合并高尿酸血症、高尿酸血症患者一般信息和四诊信息，运用频次分析、聚类分析、因子分析等统计分析方法，对采集的信息进行对比整理归纳，初步得出了高血压合并高尿酸血症、高尿酸血症的证候规律，为进一步探讨中医药防治高血压合并高尿酸血症奠定了坚实的基础。本课题还基于氢核磁共振（１H-NMR）技术，运用代谢组学研究方法，首次研究原发性高血压合并高尿酸血症的代谢组学特点，并观察原发性高血压合并高尿酸血症组、单纯高尿酸血症组、健康对照组代谢产物的差异，研究结果表明三组之间有显著性差异，筛选出差异性代谢物并进行分析。为进一步研究高血压合并高尿酸血症的发病机制提供了重要参考，丰富和发展了高血压合并高尿酸血症的转化医学研究。代谢组学研究结果表明，原发性高血压合并高尿酸血症组的脂代谢紊乱、糖代谢紊乱较单纯高尿酸血症组更为严重，证候规律研究结果表明高血压合并高尿酸血症组的低密度脂蛋白、空腹血糖较高尿酸血症组偏高。证候规律研究结果与代谢组学研究结果相对一致，表明研究的设计与实施较为科学合理。本课题的不足之处是因时间及各种条件所限，临床横断面调查研究的病例数量和调查区域都有待进一步扩大。核磁共振代谢组学的相关研究各组纳入的病例数较少，分析得到的差异代谢物仍不够多。在后续研究中，应当进一步深入挖掘古代中医典籍中的经验，进行多中心、多区域、大样本的临床流行病学调查。扩大代谢组学研究的样本量，进行多个组学技术平台的综合研究，并整合大量高通量的组学数据，阐释它们之间彼此的相关性，充分挖掘蕴含在这些数据中的生物意义。

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参考文献（略）