TACE联合肝切除术治疗原发性肝癌疗效的Meta分析

前 言

HCC 的病因及确切的发病机制目前尚不完全清楚，通过流行病学调查认为主要与乙型病毒性肝炎、丙型病毒性肝炎、肝硬化、黄曲霉素、亚硝胺类物质等关于[2]，我国 HCC 的发病主要与乙型病毒性肝炎感染关于，其中 60%～80%合并乙型肝炎[2]，70%～90%的患者合并肝硬化[3]。HCC 发病的早期通常无特异性的临床症状，中晚期可出现肝区疼痛、厌油、纳差、腹胀等症状，临床症状及体征往往不典型，为 HCC的早期诊断带来了一定的困难。就诊通常已处于中晚期，给治疗带了巨大的挑战。HCC 的治疗方式有：肝切除治疗、肝脏移植、经肝动脉灌注化疗栓塞（TACE）、射频消融（RFA）、放疗、生物治疗、分子靶向药物治疗等。手术切除是根治早期肝细胞肝癌的首选方法[4]。近年来，随着影像学技术、麻醉学技术、肝脏外科手术技术及围手术期术后管理技术的不断进步，肝脏手术后围手术期死亡率、并发症发生率已明显下降。对于符合国际米兰标准（米兰标准指孤立的肿瘤直径不超过 5cm，如为多个肿瘤，肿瘤数目不超过 3 个且最大肿瘤直径不超过 3cm，无大血管侵犯，无远处转移的证据）的 HCC 患者，肝切除术疗效远超过其他治疗方式。然而，肝癌术后的高复发率（复发率高达 40～50%）是导致肝癌死亡的重要原因[5]，严重地影响了HCC 的预后。因此，预防肝癌术后复发对提高肝癌患者的生存率具有重要意义。肝脏的血供主要来自于肝动脉及门静脉，正常情况下门静脉供血占入肝血流的75%～85%，肝动脉仅提供 20%～25%的血液供应，而在 HCC 中肿块的血供 90%～100%由肝动脉供应，肝脏肿瘤的这种特性为 HCC 的治疗带来一种崭新的治疗方式。根据这种特性可通过导管插入肝固有动脉及其分支注射栓塞剂栓塞肿瘤血供，阻断肿瘤血供，注射化疗药改变肿瘤微环境，杀死肿瘤细胞，抑制肿瘤的生长。经肝动脉化疗栓塞（Transarterial Chemoembolization，TACE）即是利用肝脏肿瘤的这种供血特点，通过肝动脉注射栓塞剂（通常为明胶海绵、碘油）、化疗药物（5-FU、丝裂霉素、铂类、表柔比星等抗肿瘤药物），阻断肿瘤血供，杀伤肿瘤细胞，但以往主要用于无法行根治切除的肝癌的姑息疗法[6]，能显著缩小肿瘤的体积，延长 HCC患者的生存率[7~9]。为进一步提高肝癌术后的生存率，面对肝癌术后高复发率，部分医学中心尝试在行肝癌切除术前行预防性 TACE[10,11],或肝脏手术后行 TACE，但是否降低肝癌术后的复发率，提高患者的生存率仍存在争议。本研究系统收集相关资料，对肝癌患者术前是否行预防性 TACE、术后是否行 TACE 的疗效行 meta 分析，评价TACE 在治疗可切除HCC患者的临床疗效，为其临床应用及推广提供理论支持。

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1 材料与方法

1.1 文献检索通过计算机系统检索中文数据库中国生物医学文献数据库、中国知网、维普、万方数据库，外文数据库 PubMed、OVID、Embase、Cochrane library 关于原发性肝细胞肝癌肝切除术前行 TACE 的相关文献，中文检索词为：肝癌;（或原发性肝癌、原发性肝细胞肝癌、HCC），术前 TACE;（或术前经肝动脉灌注化疗栓塞）；英文检索词为：liver cancer;或（hepatic carcinoma、liver neoplasms、hepatocellularcarcinoma、HCC）、preoperative transarterial chemoembolization;或（preoperativeTACE、preoperative transhepatic arterial infusion、neoadjuvant chemotherapy）。对于原发性肝细胞肝癌肝脏手术后行预防性 TACE 的相关文献，中文检索词为：肝癌;（或原发性肝癌、原发性肝细胞肝癌、HCC），术后 TACE;（或术后经肝动脉灌注化疗栓塞）；英文检索词为：liver cancer;或（hepatocellular carcinoma、liverneoplasms、HCC）、postoperative transarterial chemoembolization;或（postoperativeTACE、postoperative underwent transhepatic artery-infusion chemotherapy）。

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1.2 纳入与排除标准1.2.1 纳入标准：（1）研究对象为原发性肝细胞肝癌（经病理诊断证实）；（2）干预措施 TACE 治疗；（3）比较单独行肝切除术与肝切除术前行预防性 TACE、比较单独行肝切除术与术后行 TACE 的文献；（4）结局指标：术前预防性 TACE 部分观察指标至少包括：手术时间、术中出血量、住院时间、生存率。术后 TACE 部分观察指标至少包括：生存率或无瘤生存率。1.2.2 排除标准：（1）继发性肝癌、肝癌伴远期转移、肝癌复发后再次治疗；（2）数据重复发表的文献；（3）数据不全的文献。

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1.3 文献质量评价采用改良后的 adad 评分标准对随机对照试验进行质量评价,其项目包括: (1)随机方法是否正确；(2)是否采用盲法；(3)是否做到分配隐藏;(4)有无失访或退出. 总积分为 7 分，如 adad 评分为 1-3 分，认为低质量研究,如 adad 评分在 3 分以上即认为是质量较高的文献。采用 Newcastle-Ottawa Scale 评分系统的 8 个条目评分对病例对照研究及队列研究进行质量评估，包括研究对象评价计 4 分；组间可比性评价计 2 分；结果评价计 3分；共 9 分。得到 5 分或以上的文献研究即被认为是质量较高的文献。

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前 言 6 - 7材 料 与 方 法 8 - 1 0结 果 1 1 - 2 0讨 论 2 1 - 2 3结 论 2 4参 考 文 献 2 5 - 3 0

3 讨论

原发性肝癌是世界高发的恶性肿瘤，亚洲国家尤为高发，我国是原发性肝癌发病大国;。即使在医学诊断技术不断完善及治疗方法不断进步的今天，HCC 的治疗方式已多种多样，但治疗效果仍然十分有限。肝切除术与肝移植被认为是提高患者长期生存率的有效措施，但肝移植由于供体不足、手术并发症（特别是对捐肝者的并发症，严重者甚至死亡）、手术难度大、费用昂贵等原因不能得到普遍的应用，因此肝切除术通常情况下作为 HCC 的首选治疗方式[37]。肝癌的预后较差，即使是达到 R0 的切除(R0 切除即切除后的肝脏切缘镜下无肿瘤细胞侵润)，5 年生存率仍较低[38]。肝癌术后复发是制约肝癌手术治疗后长期生存的重要因素，因此，降低术后复发率是治疗的关键[39]。肝脏外科、消化内科医生及肿瘤科医生为此付出了巨大的努力，尝试各种治疗方式，试图降低肝癌患者术后复发率，但效果不甚满意。因此，找到一种治疗方式能够改善肝癌预后十分必要。TACE 是在影像学的基础上将导管插入肝固有动脉及其分支注射栓塞剂或化疗药物，以达到阻断肿瘤的血液供应、抑制肿瘤生长的目的，已广泛用于不可切除的肝细胞肝癌的治疗[40,41]。文献研究显示，对于不可切除的肝细胞肝癌，TACE 能够明显提高其生存率[42]。TACE 作为一种微创的治疗方式，联合肝切除术较单独行肝切除术是否进一步提高 HCC 的疗效，在可切除的 HCC 患者中，TACE 到底应该扮演怎样的角色，术前进行预防性 TACE 对可切除 HCC 患者的近期疗效（如手术时间、术中出血及住院时间等）、远期生存率会产生怎样样的影响，手术后进行 TACE 是否能显著提高 HCC 的远期生存率，这些问题目前仍存在争议。目前有部分研究机构对 HCC 行肝切除术前行 TACE 治疗的疗效评价做了一定的研究工作，如 Hiroyui 等[39]对 146 例术前行 TACE 的 HCC 患者与同期 81 例仅行单独肝切除术的 HCC 患者行回顾性分析发现术前行 TACE 能有效减少肿瘤复发，提高术后长期生存率。而 aYoung ang 等[43]对该中心 96 例 HCC 患者行回顾性分析，其中行术前预防性 TACE联合肝切除术组 32 例，单独肝切除术组 64 例，结果显示：HCC 患者术前行 TACE并未提高远期生存率，相反促进了肝癌手术后复发，降低了远期生存率。

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4 结论

本研究通过 meta 分析[12~22]评估手术前预防性 TACE 治疗在 HCC 患者中的治疗价值，结果显示：术前预防性 TACE 联合切肝组与单独切肝组的比较手术时间及术中出血量无显著性差异（SMD=0.054,95%CI:-0.058，0.166,P=0.290），住院时间增加（SMD=-0.074,95%CI:-0.183，0.037,P=0.190）。术前预防 TACE 联合切肝组与单独切肝组 3 年总体生存率的比较及 5 年总体生存率的比较差异均无统计学意义（3 年总体生存率：RR=1.039,95%CI:0.964，1.121,P=0.314；5 年总体生存率：RR=0.96,95%CI:0.86，1.08,P=0.505）。术前预防性 TACE 治疗并未改善 HCC 患者的远期生存率。Zhou YM 等[44]研究亦认为术前 TACE 对可切除的 HCC 患者术后生存率无明显提高。Ha TY 等[45]甚至认为对于孤立性的小肝癌术前 TACE 不仅不能提高其治疗效果，甚至还会起反作用，应当避免。TACE 可通过阻断肿瘤血供，化疗药物直接作用于肿瘤细胞，提高治疗效果，但本研究表明术前 TACE 对 HCC 患者的预后并无益处。作者认为术前 TACE 对可切除的 HCC 患者有一定治疗作用，但肿瘤细胞仍在肝脏，在等待手术切除期间，肿瘤细胞可能进一步生长、在肝内扩散等，且有研究表明如肿瘤血供未完全阻断，缺氧将刺激缺氧诱导因子[49]、胰岛素样生长因子-2[50]、血管内皮生长因子[51]的表述而导致肿瘤细胞的加速生长，影响肝癌治疗效果。

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参考文献（略）