重组人脑利钠肽预防对比剂肾病

引 言

随着介入的发展，对比剂所导致的对比剂肾病（CIN）的发病率也逐步升高，成为心血管医生所面临的继支架内血栓;及支架内再狭窄;后的又一大难题。而且，临床上冠心病合并慢性肾脏病（CD）的发生率也逐渐增多，文献报道其发生率可达20~40%，这部分患者接受 CAG 甚至 PCI 的病例也逐年增加，怎样预防对比剂进一步损害肾脏功能，也成为临床实践中的棘手问题！CIN 是动静脉使用对比剂后所导致的急性肾损伤，是医源性肾损伤的第三大原因。目前通用的定义是指在应用对比剂之后 48 小时内，肌酐值较基础值升高 25% 或超过 0.5 mg/dL( 44μmol/L)，且能除外造影外的其他原因便可诊断。CIN 临床表现无特异，大多表现为非少尿性肾衰竭，多于7-10 天恢复正常，极少数需要短暂维持透析。目前，CIN 发病率存在较大差异，总结近几年的大型随机临床实验可以发现，CIN 发生率介于 0-20%之间，主要是由于各临床试验患者存在的危险因素、使用的诊断标准、对比剂的类型和剂量、肌酐检测的时间、肾小球滤过率评估指标的不同以及使用前瞻性或是回顾性实验方法的差异所导致的。使用对比剂后肌酐值升高的患者预后不良，即使是肌酐值轻度升高（25-35μmol/L）也可以增加患者30天死亡率。CIN严重影响患者的住院病死率及长期生存率，主要是由于合并的心血管并发症所致。在一项5967个行PCI的回顾性研究中，Lindsay等证实发生CIN的患者1年心肌梗死发生率（24.0% vs 11.6%, P < 0.005）及1年死亡率（9.5% vs 2.7%, P < 0.005）均显著高于非CIN患者。多项研究均表明CIN患者更容易合并心血管并发症，从而导致患者预后不良。一项前瞻性随机试验结果显示采取减少CIN及其并发症的措施，可以明显改善远期预后，进一步表明CIN促进了心血管并发症及肾脏不良后果的发生。还有研究显示造影术后的出血并发症也会增加CIN患者死亡风险，其作用独立于心血管并发症。尽管目前CIN的发病机制尚不明确，但肾血管收缩，对比剂的直接细胞毒性作用，氧化应激，炎症和肾小管的阻塞可能在CIN的发病机制中起着重要作用。多种危险因素可以促进CIN的发生，如基础的肾脏功能不全，低血压，心力衰竭，糖尿病，高龄，贫血，对比剂的用量和类型等。其中肾功能不全是CIN最重要的危险因素。因此对于肾功能不全的患者，保护肾功能尤为重要。目前尚没有治疗CIN的有效方法，所以预防对于CIN来说至关重要。目前研究的预防CIN的方法很多，包括减少对比剂用量，使用低渗或等渗对比剂，水化疗法，保护肾功能的药物（N-乙酰半胱胺酸，扩血管药物，他汀类药物）等，但除了水化治疗，其他方法的疗效尚存在争议。脑钠肽（BNP）是由心室的心肌细胞在容量及压力负荷下合成分泌的一种内源性肽类物质，其主要的生理作用有：直接或者间接地舒张血管；降低心脏的前后负荷；抑制心室重构；拮抗肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)和交感神经系统(SNS) ，此外，它还可以直接影响肾脏的血流动力学及肾小管功能，包括增加肾小球滤过率，降低近端小管和集合管对钠的重吸收。因此，从机制上看，BNP可能改善CAG或PCI围手术期的肾功能，被认为是预防CIN极有前景的药物。已有研究表明，对于行腹部或心脏外科手术的患者，BNP可以改善围手术期的肾功能。但BNP对接受CAG或PCI患者的CIN预防研究尚未见报道。本研究通过观察，在CAG或非急诊PCI术前应用低剂量rhBNP，能否预防不稳定型心绞痛患者CIN的发生，为提出预防CIN的新方法提供临床依据。

第一部分冠脉造影、冠脉介入治疗导致对比剂肾病的发生率及危险因素

前 言对比剂肾病（CIN）是冠脉造影（CAG）及经皮冠状动脉介入治疗（PCI）中一个重要的并发症，是急性肾损伤（AI）的第三大原因。[1-2]CIN的发生增加肾脏及心血管事件的发生率，并可以导致住院时间延长，增加透析及死亡率。[3-7]Rihal 等[8]证实CIN患者住院死亡风险显著高于非CIN患者（22% vs 1.4%，P < 0.001）。Lindsay等[9]在一项回顾性研究中报道，CIN患者的1年死亡率也明显高于非CIN患者（9.5% vs 2.7%，P <0.005）。CIN的发生率介于0 - 20%之间，主要是由于合并的危险因素、CIN定义的选择、测量肌酐的时间、对比剂的类型及用量以及评价CIN的标记物不同所致。[1，10]住院过程中，多种风险因素可以促进CIN的发生，如基础的肾脏功能不全，低血压，心力衰竭，糖尿病，老年，贫血，对比剂的数量和类型等[11-14]。目前尚没有有效的治疗CIN的方法，所以预防对于CIN来说至关重要。目前研究有多种方法可以预防CIN，包括减少对比剂用量，应用等渗或低渗对比剂，水化疗法，使用保护肾功能的药物（如：N-乙酰半胱胺酸，扩血管药物，他汀类药物），但除了水化疗法，其他疗法的疗效尚存在争议。[15-23]本研究旨在对拟行CAG或非急诊PCI的不稳定型心绞痛患者，在水化治疗的基础上，研究CIN的发生率及其危险因素，以期提高临床医生对CIN的重视，提高患者生存率及远期预后。

材料与方法

1 研究对象2021年10月至2021年10月于河北医科大学第二医院心血管内科住院，年龄≥18岁，<80岁，拟行CAG或非急诊PCI的不稳定型心绞痛患者500例（其中男性337例，女性163例，平均年龄64.6+8.1岁）。所有入选患者均为自愿，且经医院伦理委员会通过，并且签署知情同意书后，纳入本研究。排除标准：① 需行早期介入治疗（12-24小时内）的高危不稳定型心绞痛患者，包括：难治性心绞痛伴血液动力学或心电不稳定的患者；临床高危患者（容易合并心力衰竭，严重室性心律失常）；危险分层上属于高危的不稳定型心绞痛患者（48小时内的静息心绞痛，心肌梗死后心绞痛，ST段压低大于1mm持续20分钟，心肌损伤标志物肌钙蛋白 TnT or TnI 升高）；② 急性心肌梗死（ST段或非ST段抬高心肌梗死）；③ 心功能不全；④ 中重度肾功能不全（eGFR<60 ml/min/1.73m2）或需要透析的患者；⑤收缩压≤100 mmHg； ⑥ 7天内静脉或动脉接受过对比剂诊断或对对比剂过敏的患者。2 相关定义和计算公式2.1 对比剂肾病（CIN）CIN又称为对比剂介导的急性肾损伤（CI-AI），是指在动静脉内使用含碘对比剂后发生的急性肾损伤，CIN的临床定义并不完全统一，最常使用的是应用对比剂后48小时内出现血肌酐上升相对值超过基础值的25%或绝对值超过基础值0.5 mg/dL（44μmol/L）。3 研究方法3.1 记录所有入选患者的临床资料包括人口学特征（性别、年龄、身高、体重等）、病史（高血压、糖尿病、高脂血症等），实验室数据（血清肌酐、胱抑素 C、肾小球滤过率、糖化血红蛋白、血脂等），药物使用（不稳定型心绞痛的常规治疗如阿司匹林、氯吡格雷、硝酸酯类、低分子肝素、他汀类药物等），冠状动脉病变的程度，手术操作方式，对比剂的用量和类型，Mehran 评分等。3.2 CIN相关临床资料所有患者于CAG或非急诊PCI前进行水化治疗（术前12小时至术后12小时静脉输注0.9%氯化钠1.0ml/g/h），并于CAG或非急诊PCI前、术后24小时、48小时、72小时及7天测定患者肌酐值（Scr）、肾小球滤过率（eGFR）、胱抑素C（Cys C），计算入选患者CIN的发生率。并依据CIN发生与否，将患者分为CIN组及非CIN组，比较两组一般情况。评估CIN组CAG或非急诊PCI前后肾功能变化情况。对两组患者进行CIN危险评分（Mehran评分系统），探讨CIN发生的危险因素。

第三部分 重组人脑利钠肽预防对比剂进一步加重肾脏损害的机制前言53材料与方法54结果56附图58附表60讨论65小结66参考文献67结论70

第三部分重组人脑利钠肽预防对比剂进一步加重肾脏损害的机制

前 言对比剂肾病（CIN），是冠脉造影（CAG）及经皮冠状动脉介入治疗（PCI）中一个重要的并发症，是急性肾损伤（AI）的第三大原因。CIN的发生，可以导致住院时间延长，透析及死亡率增加。CIN发病率很高，介于0 - 20%之间，主要表现为非少尿型急性肾衰，7-10天可恢复，部分需要短暂透析维持。尽管CIN发生的病生理机制尚不明确，但肾血管收缩，对比剂的直接细胞毒性作用，氧化应激，炎症和肾小管的阻塞可能在CIN的发病机制中起着重要作用。目前尚没有治疗CIN的有效方法，所以预防对于CIN来说至关重要。[1-3]CIN的危险因素众多，如肾功能不全、低血压、心力衰竭、糖尿病、高龄、贫血、对比剂的剂量与类型等。这些因素中，基线肾功能不全是最重要的独立危险因子之一。PCI术后急性肾功能不全的发病率从2%（基线肾功能正常）波动至20–30%（基线肌酐> 176μmol/l或2mg/dL）不等。所以对于那些合并慢性肾脏疾病（CD）的不稳定型心绞痛患者来说积极预防性保护肾功能是至关重要的。[4-7]

近些年来，对于如何预防 CIN 已被广泛研究，如应用低剂量的低渗或等渗对比剂，水化疗法以及保护性药物（N-乙酰半胱氨酸，血管活性药物，他汀类药物等），但尚无预防 CIN 的最佳方案。脑钠肽（BNP）是由心室的心肌细胞在容量及压力负荷下合成分泌的一种内源性肽类物质，其主要的生理作用有：直接或者间接地舒张血管；降低心脏的前后负荷；抑制心室重构；拮抗肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）和交感神经系统（SNS），此外，它还可以直接影响肾脏的血流动力学及肾小管功能，包括增加肾小球滤过率，降低近端小管和集合管对钠的重吸收。因此，BNP 可能改善 CAG 及 PCI 围手术期的肾功能，被认为是预防 CIN 极有前景的药物。已有研究表明，对于行腹部或心脏外科手术的患者，BNP 可以改善围手术期的肾功能。[8-10]我们在前两部分研究中发现，CIN 在行CAG 或非急诊 PCI 的不稳定型心绞痛患者中很常见，即使预防性应用水化治疗发病率仍然很高。术前使用低剂量的重组人脑利钠肽（rhBNP）对预防 CIN 有效，其效果优于水化治疗。而且即使发生 CIN，rhBNP 也能减轻肾功能损伤程度，并且缩短肾功能恢复正常的时间。在预防合并 CD的不稳定型心绞痛患者的 CIN 方面，rhBNP 是否同样安全、有效尚未见报道。本试验通过探讨 rhBNP 对合并中度 CD 的不稳定型心绞痛患者CIN 的预防作用，为提出预防高危患者 CIN 的新方法提供临床依据。

结 论

本研究共分三个部分，通过分析行 CAG 或非急诊 PCI 的不稳定型心绞痛患者CIN的发生率及其危险因素，比较rhBNP和水化治疗的预防CIN的效果，以期提高临床医生对 CIN 的重视，为提出预防 CIN 的新方法提供临床依据，提高患者生存率及远期预后。第一部分我们研究发现，CIN 在行 CAG 或非急诊 PCI 的不稳定型心绞痛患者中很常见，即使预防性应用水化治疗发病率仍然很高。Cys C 对CIN 的评估较为敏感，将 Cys C 及 Scr 结合起来，有利于提高 CIN 的检出率。CIN 有许多危险因素，包括糖尿病病史、基础肾功能不全、对比剂用量及 Mehran 评分等等，其中 Mehran 评分相关性最好。不稳定型心绞痛患者在行 CAG 或非急诊 PCI 前最好应用 Mehran 评分进行危险分层，有利于识别 CIN 的高危人群。在条件允许情况下，尽量减少对比剂的用量，以减少 CIN 的发生。第二部分我们研究发现，CIN 在行 CAG 或非急诊 PCI 的不稳定型心绞痛患者中很常见，即使预防性应用水化治疗发病率仍然很高。在 CAG或非急诊 PCI 术前使用低剂量的 rhBNP 对预防 CIN 有效，其效果优于水化治疗。而且即使发生 CIN，rhBNP 也能减轻肾功能损伤程度，并且缩短肾功能恢复的时间。第三部分我们研究发现，CIN 在合并中度 CD 的不稳定型心绞痛患者中发生比例更高，即使预防性应用水化治疗和使用等渗对比剂，发病率仍然很高。在 CAG 或非急诊 PCI 术前使用低剂量的 rhBNP 对预防 CIN安全、有效，其效果优于水化治疗。而且 rhBNP 也能减轻肾功能损伤程度，并且缩短肾功能恢复的时间。第二和第三部分研究发现，术后 rhBNP 组 TNF-α 和 Adl 水平明显低于水化组，我们推测 rhBNP 预防 CIN 的作用可能是通过抑制炎症反应和RAAS 的机制实现的，为预防 CIN 提供一种新的思路。目前上述机制仍需要进一步的动物实验证实。目前指南提议 CAG 或 PCI 围手术期预防 CIN 八字方针：分层、水化、限量、等渗;，本研究提示 CAG 或 PCI 术前预防性应用 rhBNP 也是一个好的选择。

参考文献（略）