MALB、β2MG、TRF、RBP 尿联合检测对 GDM 早期肾损伤的医学诊断意义

第 1 章 绪论1.1 研究背景妊娠期糖尿病是妊娠期妇女特发疾病，糖尿病孕妇 90%以上为 GDM，我国 GDM 发病流行曲线也呈现上升趋势。GDM 孕妇与新生儿近、远期并发症多，损伤大。在妊娠早期可导致胎停育、流产；妊娠期可能导致胎儿畸形、羊水异常、感染、胎儿生长受限、胎儿畸形、早产、巨大儿等并发症，增加了剖宫产率和早产儿发生率。同时会拮抗糖皮质激素[1]，使胎儿肺成熟稳重延迟，增加了新生儿呼吸窘迫综合征、新生儿肺炎及新生儿低血糖的发生风险，严重时危及新生儿生命。增加了孕妇并发产褥感染及 HDCP 几率。糖尿病的主要危害在于血管的病变，糖尿病肾病（Diabetic Nephropathy，DN）则是糖尿病高发的微血管病变之一，居糖尿病患者病死率首位[2]。早期糖尿病肾损伤多属可逆性病变，早期发现有利于在糖尿病肾病早期肾损伤时给予积极治疗[3]。GDM 同样可以导致肾脏功能损伤，其发病机制与糖尿病肾病大致相同，目前对于 GDM 导致的早期肾损伤仍是产科医生易于忽视的问题，对于 GDM 早期肾损伤的诊断尚无统一的标准，属于妇产科研究盲区。临床上现行的检测肾功能损伤常规指标有：血肌酐、血尿素氮、尿蛋白定性等[4]。肾小球早期或轻度损伤时，尚在机体代偿可控范围内，代偿作用可将血中的尿素（UREA）和肌酐（Scr）维持在正常范围内，当 Scr 和UREA 升高、蛋白尿出现时，肾脏损害可能已达到难以逆转的程度。故在肾脏损伤早期 UREA 和 Scr 不能作为灵敏指标来评估肾脏早期损伤[5]。血浆中的白蛋白，正常情况下，经肾小球滤过量甚微，尿液检测不到，只有在病理情况下，才出现蛋白尿，这也标志着肾损伤。妊娠期间由于妊娠生理导致的生理性尿蛋白，一般也不超过 300 mg/ d，尿蛋白定性为阴性。当肾脏伴有进一步肾功能损害时，才会形成病理性尿蛋白，使尿蛋白定性（+）。约有四分之一的肾脏损伤患者，表现为蛋白尿（-）。故以上 3 种指标的局限性是它们均不能作为灵敏指标来评估肾脏早期损伤[6]。..........1.2 文献综述妊娠期糖尿病（gestational diabetes mellitus，GDM）是妊娠期妇女特发疾病，糖尿病孕妇 90%以上为 GDM，根据世界各国的报道，GDM 发病率约为 1%～14%，我国 GDM 发病流行曲线也呈现上升趋势。GDM 患者多数于产后能恢复正常，但远期 20%～50%转变为慢性糖尿病，2 型糖尿病占绝大多数。GDM 孕妇与新生儿近、远期并发症多，损伤大。在妊娠早期可导致胎停育、流产；妊娠期可能导致胎儿畸形、羊水异常、感染、胎儿生长受限、胎儿畸形、早产、巨大儿等并发症，增加了剖宫产率和早产儿发生率。同时会拮抗糖皮质激素，从而抑制胎儿肺泡Ⅱ型细胞转化，抑制肺泡Ⅱ型细胞表面活性物质合成及释放的作用[1]，延缓胎儿肺成熟稳重，增加了新生儿呼吸窘迫综合征、新生儿肺炎及新生儿低血糖的发生风险。高血糖诱发糖代谢紊乱，糖原合成过多，在转化成脂肪的过程中，增加了组织耗氧量，组织乏氧，氧亲和力改变，出现新生儿慢性缺氧、窘迫甚至出生后窒息。组织乏氧，红细胞生成增加，胆红素代谢增多，诱发新生儿胆红素脑病。严重时危及新生儿生命。同时还增加了孕妇并发产褥感染和 HDCP 的发生几率。糖尿病的主要危害在于血管的病变，糖尿病肾病（Diabetic Nephropathy，DN）则是糖尿病高发的微血管病变之一，居糖尿病患者病死率首位[2]。DN的临床特点为：蛋白尿、肾功进行性下降、高血压、水肿等，糖尿病早期无症状，起病隐匿，除非已伴有肾、眼等器官功能异常症状，否则患者极少就医，故早期糖尿病易被忽视。早期糖尿病肾损伤多属可逆性病变，早期发现有利于在糖尿病肾病早期肾损伤时给予积极治疗，避免蛋白尿出现及肾功不可逆恶化[3]。GDM 同样可以导致肾脏功能损伤，其发病机制与糖尿病肾病相同。目前对于 GDM 导致的早期肾损伤仍是产科医生易于忽视的问题，对于 GDM 早期肾损伤的诊断尚缺乏统一的标准，属于妇产科研究盲区。..........第 2 章 资料与方法2.1 研究对象与方法1) 收集吉大二院2021年1月～2021年12月，产科收住院的临床诊断为GDM的孕妇的尿蛋白7项检测结果50例以及临床诊断为正常妊娠无合并症的孕妇的尿蛋白7项检测结果50例。诊断标准以谢幸、苟文丽主编的第8版《妇产科学》为准，收集的标本分为GDM组50例，正常对照组50例。所有研究对象均无GDM以外的其他妊娠合并症，除外胎膜早破，活动性阴道流血，除外多囊卵巢综合征，慢性高血压、糖尿病、肝病、肾疾病及免疫性疾病病史，且均无肾脏损伤类药物服用史，两组孕妇在年龄、身高、孕周等一般资料比较差异无统计学意义（P>0.05）。........2.2 诊断标准2.2.1 妊娠期糖尿病的诊断标准GDM 的诊断标准参照由人民卫生出版社出版的，谢幸、苟文丽主编的《妇产科学》（第 8 版）。（1）有条件的机构，在妊娠 24~28 周及以后，应对所有尚未被诊断为妊娠期糖尿病的孕妇，进行 75gOGTT[1]。①OGTT的方法：OGTT 前 1 日晚餐后禁食至少 8 小时至次日早晨（最迟不超过上午 9 时），OGTT 试验前连续 3 日正常体力活动、正常饮食、即每日进食碳水化合物不少于 150g，检查间静坐、禁烟[1]。检查时，5 分钟内口服含 75g葡萄糖的液体 300ml，分别抽取服糖前、服糖后 1 小时、服糖后 2 小时的静脉血（从开始引用葡萄糖水计算时间），放入含有氟化钠的试管中采用葡萄糖氧化酶法测定血浆葡萄糖水平[1]。②75gOGTT 的诊断标准：空腹及服糖后 1、2 小时的血糖值分别为 5.1mmol/L，10.0mmol/L，8.5mmol/L[1]。任何一点血糖值达到或超过上述标准即诊断为 GDM。..........第 2 章资料与方法....102.1 研究对象与方法.... 102.2 诊断标准........102.2.1 妊娠期糖尿病的诊断标准.........102.2.2 早期肾损伤的诊断标准....112.3 研究方法........112.3.1 临床资料..........112.3.2 标本采集..........112.4 实验仪器及实验方法.....112.5 统计学处理结果.... 112.5.1 可靠性评价指标的计算....112.5.2 采用 Windows SPSS21 分析软件.......12第 3 章结果.......13第 4 章讨论.......18第 5 章结论.......26第 4 章 讨论GDM 是妊娠期妇女特发疾病，已成为孕期最常见的合并症之一，我国GDM 发病流行曲线也呈现上升趋势。GDM 对母儿造成的近期及远期并发症多，损伤大。妊娠早期即可出现胚停育、流产等；妊娠中、晚期可致胎儿畸形、羊水异常、感染、胎膜早破、IUGR、巨大儿、心肌病、HDCP 等并发症，增加了剖宫产率、早产儿发生率、产褥感染率。糖尿病的主要危害在于血管的病变，DN 则是高发的微血管病变之一，居糖尿病患者病死率首位[2]。绝大多数妊娠期糖尿病发病隐匿，早期糖尿病肾损伤多属可逆性病变，早期发现有利于在糖尿病肾病早期肾损伤时给予积极治疗。GDM 同样可以导致肾脏功能损伤，其发病机制与糖尿病肾病相同，目前对于 GDM 导致的早期肾损伤仍是产科医生易于忽视的问题，对于 GDM 早期肾损伤的诊断尚无统一的标准，属于妇产科研究盲区。临床上现行的对肾功能损伤的常规监测指标有：血肌酐、血尿素氮、尿蛋白定性等[4]。肾小球早期或轻度损伤时，尚在机体代偿可控范围内，代偿作用可将血中的尿素（UREA）和肌酐（Scr）维持在正常范围内，只有在严重损害时肾小球的滤过率（GFR）才会降低至原来一半以下，从而导致血中尿素（UREA）和肌酐（Scr）水平升高。且 SCr 浓度检测受多种因素影响，如性别、年龄、药物机体代谢、肌肉量等，特异性较低；当 Scr和尿素氮(BUN)升高、蛋白尿出现时，肾脏损害可能已达到难以逆转的程度，故漏诊率高。蛋白尿在妊娠期间是不明显的，Higby 等对 270 名正常孕妇进行了全孕期的尿蛋白监测，结果显示 24 小时尿蛋白排泄量的 95%可信区间是 260mg/24h，平均 115mg/24h。而尿蛋白定性(±～＋) 定量约为200mg～1.0g/24h[50]。约有四分之一的肾脏损伤患者，表现为蛋白尿（-）。

........结论1.GDM孕妇尿中MALB、β2MG、TRF、RBP的含量均显著升高，早于尿蛋白（+）出现，说明四个指标的浓度对GDM患者早期肾脏损伤有预测价值。2. ROC曲线结果表明URBP和Uβ2MG对预测GDM早期肾脏损伤的价值较高，得出的最佳截断值对临床工作有一定的指导意义。3.四个标志物对于GDM早期肾损伤的预测，两两联合检测的灵敏度和特异度较单一指标检测有优势，三个指标联合检测其灵敏度和特异度较两两联合检测有优势。说明联合检测对于GDM肾早期损伤更有诊断价值及临床应用前景。..........参考文献（略）